张延东教授课题组近日完成海洋多氯高氧化甾体Clionastatin A和B的高效合成，相关成果以“Two-Stage Syntheses of Clionastatins A and B”为题发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c03872
）。
海洋含卤天然产物通常具有新颖的结构，丰富的生理活性和良好的成药前景，近些年成为国际研究热点。课题组近年在海洋含卤天然产物全合成研究做出多项成果（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8187；Org. Lett. 2018, 20, 1477；Chin. Chem. Lett. 2021, 32, 668 ）。本文研究对象Clionastatins家族甾体天然产物分离自意大利加利南大海岸附近深海穴居海绵Cliona nigricans，是从自然界中分离得到的第一个多氯代的雄烷甾体化合物。其结构包含一个6/6/6/5雄烷甾体骨架、一个不饱和烯酮和一个不饱和二烯酮结构，以及含有四个氯原子，其中两个处于手性中心，合成上极具挑战性。同时研究还表明Clionastatin A和B对三种不同的肿瘤细胞都具有良好的抑制活性，但限于极低的自然丰度难于开展后续的生物医学研究。
课题组基于近年来在复杂体系构象设计（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14198）和碳氢官能化领域（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585；CCS Chem. 2022, 4, 987；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8187；Chem. Commun. 2019, 55, 4250）取得的系列进展，由廉价的睾酮甾体化合物出发，通过独特的两阶段策略（氯代阶段和氧化阶段）实现了对多氯代、高氧化态海洋天然产物Clionastatin A和B的高效发散式半合成。在氯代阶段，通过底物构象设计实现了立体专一性反式氯加成反应；在氧化阶段，受启发于课题组在Merrilactone A全合成（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256）中发现的新反应，通过一锅法光诱导二溴代及还原脱溴的形式脱氢去饱和化反应实现了位置专一的C6-C7双键的构筑；将雷爱文等人发展的光/钴双催化体系应用范围进行拓展，首次实现了普通共轭二烯的区域专一性反马氏氧化反应，从而构筑出天然产物复杂的氧化态。课题组通过化学合成构筑了丰富的Clionastatins家族类似物库，相关药物化学研究正在进行中。
该工作在张延东教授指导下完成，化学合成主要由博士生崔浩和沈洋共同完成（共同第一作者），博士生陈彦宇和本科生王瑞峰参与了部分合成工作。研究工作得到国家自然科学基金（22071205、21772164）的支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c03872
课题组网站：https://zhanglab.xmu.edu.cn/
