近日，biwn必赢张延东教授课题组与自然资源部第三海洋研究所杨献文研究员课题组、上海中医药大学王平研究员课题组合作在国际药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry发表研究论文：Lead Optimization of Butyrolactone-I as Orally Bioavailable Anti-Allergic Agent Targeting FcγRIIBn（DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c00354），报道了基于海洋天然产物丁内酯I（BTL-I）发展出在体外和体内均具有优异抗过敏活性的药物先导化合物BTL-MK的研究结果。
海洋天然产物丁内酯I（BTL-I）由杨献文团队从海洋微生物Aspergillus sp.中分离得到，能够有效地抑制肥大细胞（mast cells, MCs）脱粒效果，发挥抗过敏效果，然而BTL-I代谢稳定性差，在大鼠体内的低暴露和不佳的药代动力学行为(PK)限制了其在体内的应用。
针对BTL-I的成药性缺陷，从BTL-I的潜在代谢路径入手，张延东教授课题组和杨献文教授及王平研究员课题组通力合作，优势互补，运用化学合成手段对BTL-I结构进行了一系列修饰，调整分子的脂溶性、不饱和度、含氧官能团及环系等，获得了一系列BTL-I类似物。系统的构效关系研究表明，将BTL-I的羧酸甲酯改变为甲基酮的类似物BTL-MK，可将抑制MC脱粒活性提高1倍，体外代谢稳定性提高30倍。BTL-MK经口服给药后，其在大鼠体内的内在清除率仅是BTL-I的0.5%，最大血浆浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)分别提高了565倍和204倍，口服生物利用度达到了45.9%，说明该类似物具有优秀的药代动力学行为和口服生物利用度。
该研究不仅为治疗食物过敏提供了良好的候选药物，同时也为以天然产物为起源的药物先导化合物发现提供了新的思路。课题组2018级硕士生肖宏秀（共同第一作者，联培）和2021级硕士生魏昊翔在张延东教授的指导下完成了相关化学合成工作。张延东教授是该论文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划（2022YFC2804205）、国家自然科学基金（22071205、82274011）等资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00354
