biwn必赢叶龙武和吕鑫教授课题组在基于炔酰胺的杂环合成方法学研究方面取得重要进展，相关成果以“Copper-Catalyzed Enantioselective Doyle−Kirmse Reaction of Azide-Ynamides via α-Imino Copper Carbenes” 为题于近日在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。
Doyle−Kirmse反应是基于硫叶立德的[2,3]-σ重排反应，该反应最早由W. Kirmse于1968年报道，1981年M. P. Doyle对其进行了改进。它是构建新型C(sp3)–S和C–C键的重要方法，在天然产物和药物分子的合成中广泛应用。多年来，对该反应的研究一直备受人们关注，但是相较于形式各样的外消旋化反应，其不对称催化研究仍面临巨大挑战。其主要难点在于：1）生成具有手性硫中心的硫叶立德中间体，然而，通过手性金属卡宾络合物来精确区分硫原子上的孤对电子极具挑战；2）反应更可能经历游离的硫叶立德中间体；3）游离硫叶立德中间体的手性硫中心外消旋化会导致产物对映选择性降低；4）硫的孤对电子易与过渡金属催化剂配位，致使催化剂失活。
近日，叶龙武教授课题组基于课题组先前的研究经验（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 17984; Nat. Commun. 2017, 8, 1748; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9567），以手性的廉价金属铜作催化剂，成功实现了基于叠氮-炔酰胺底物的不对称Doyle−Kirmse反应，合成了多种手性[1,4]噻嗪并吲哚类化合物。该反应首先在铜催化下产生α-亚胺铜卡宾，随后被分子内烯丙基/炔丙基硫醚捕获，得到手性的游离硫叶立德中间体，进而发生后续的[2,3]-σ重排反应得到目标产物。该方法具有以下特点：1）首次实现基于炔烃（非重氮）作为卡宾前体的不对称Doyle−Kirmse反应；2）该反应是一类全新的基于α-亚胺金属卡宾的[2,3]-σ重排反应；3）该反应使用具有强配位能力的烷基-烷基硫醚做底物，通过反应条件优化，有效解决了催化剂失活的难题；4）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类重排反应的机理。
该研究工作主要由叶龙武教授课题组2020级博士生刘鑫完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由吕鑫教授课题组硕士生刘立高完成。特别感谢魏赞斌工程师协助完成单晶测试。该研究工作得到科技部重点研发计划项目（2021YFC2100100）、国家自然科学基金委（22125108, 22121001, 92056104）、厦门大学校长基金（20720210002）、国家基础科学人才培养基金（J1310024）等资助。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202216923
